她主演《都是天使惹的祸》，饰演俏皮护士林小如，该角色青春活泼、心地单纯，深受观众喜爱，她也因此成名。2007年，在《奋斗》中，她饰演杨晓芸，将角色的泼辣、任性演绎得入木三分，再度走红。2017年，她在《守护丽人》里饰演傲娇任性的富家女林佳一，从云端跌入胡同生活，在琐碎日常中体味幸福真谛，该剧收视率破1并蝉联冠军，全网播放量接近40亿。
在电影领域，李小璐同样有出色表现。1998年，年仅17岁的她凭借电影《天浴》获得第35届台湾电影金马奖最佳女主角奖及第16届巴黎国际电影节最佳女演员奖，
在片中她将角色的纯真与挣扎展现得淋漓尽致。2010年，她主演喜剧电影《人在囧途》，饰演娜娜，为影片增添了不少喜剧色彩。2013年，她加盟冯小刚执导的《私人订制》，与葛优、白百何等合作，在片中贡献了精彩表演。此外，她还主演了《时光恋人》《东北往事之破马张飞》等影片，不断尝试不同题材和角色。
