十年探索时期
1956年1月20日，毛泽东在中共中央召开的关于知识分子问题的会议上讲话，号召全党努力学习科学知识，同党外知识分子团结一致，为迅速赶上世界科学先进水平而奋斗。1月25日，主持最高国务会议正式讨论通过《1956年到1967年全国农业发展纲要（草案）》（即四十条）。2月至3月，先后听取34个中央工作部门的汇报，对经济建设问题进行系统的调查研究。4月初，审改《关于无产阶级专政的历史经验》。4月25日，在中共中央政治局扩大会议上作《论十大关系》的报告。4月27日，签名死后实行火葬。4月28日，在中共中央政治局扩大会议上提出“百花齐放，百家争鸣”的方针。8月22日，主持召开中共七届七中全会，提出两个工作重点，一个是社会主义改造，一个是经济建设，两个重点中主要的还是在建设。9月15日至27日，主持召开中国共产党第八次全国代表大会，致开幕词。在八大期间，再次强调了加强经济建设的重要性。9月28日，在中共八届一中全会上当选为中央委员会主席。11月15日，在中共八届二中全会上讲话：我们的经济建设有退有进，主要的还是进。12月，审改《再论无产阶级专政的历史经验》。
1958年，毛泽东在河南农村视察
1957年2月27日，毛泽东作《关于正确处理人民内部矛盾的问题》讲话，提出两类矛盾学说。3月12日，在中国共产党全国宣传工作会议上讲话，宣布开始在党内进行整风。4月30日，邀集各民主党派负责人座谈，请他们帮助共产党整风。5月15日，写《事情正在起变化》一文，随后发动反右派斗争，发生严重扩大化的错误。9月20日至10月9日，主持召开中共八届三中全会，在会上对八大决议中关于中国社会的主要矛盾的论述提出异议，认为应该回到党的七届二中全会的提法。11月，率中国党政代表团访问苏联，参加十月革命四十周年庆祝活动，出席共产党和工人党的代表会议。期间，提出15年内中国主要工业产品的产量要赶超英国。
1958年1月，毛泽东主持召开中共中央南宁会议，起草《工作方法六十条（草案）》。在会上批评“反冒进”。3月，主持召开中共中央成都会议。会议继续批评“反冒进”，制定的各项经济指标大幅度提高。5月5日至23日，主持召开中共八大二次会议。会议改变八大一次会议的有关结论，认为两个阶级、两条道路的斗争仍然是国内主要矛盾。会议通过“鼓足干劲，力争上游，多快好省地建设社会主义”的总路线。7月31日至8月3日，同来访的苏共中央第一书记赫鲁晓夫会谈，拒绝了苏方提出的侵犯中国主权的关于建立联合舰队和长波电台的建议。7月至8月，部署炮击金门。8月6日，视察河南新乡七里营人民公社。说到“人民公社这个名字好”。8月17日至30日，在北戴河主持召开中共中央政治局扩大会议，通过《关于在农村建立人民公社问题的决议》。11月2日至10日，主持召开第一次郑州会议，开始纠正“大跃进”和人民公社化运动中的“左”倾错误。会议期间，给县以上四级党委写信，要求学习《苏联社会主义经济问题》和《马恩列斯论共产主义社会》。11月28日至12月10日，在武昌主持召开中共八届六中全会，通过《关于人民公社若干问题的决议》。10
1958年，毛泽东在河南农村视察
1959年2月27日至3月5日，毛泽东主持召开第二次郑州会议，3月25日至4月5日在上海召开中共中央政治局扩大会议和八届七中全会，继续纠正“左”倾错误。4月，根据毛泽东的意见，第二届全国人大第一次会议通过他不再担任国家主席，由刘少奇担任的决议。6月25日至28日，回故乡韶山。7月2日至8月16日，在庐山主持召开中共中央政治局扩大会议和八届八中全会。政治局扩大会议原拟进一步纠正“左”的错误，但在后期和接着召开的八届八中全会上错误地发起了对彭德怀等的批判。8月24日，建议分期分批为右派分子摘帽和赦免一批确实改恶从善的战犯等。9月17日，中共中央下发了《关于摘掉确实悔改的右派分子的帽子的指示》；全国人大常委会第九次会议通过了《关于特赦确实改恶从善的罪犯的决定》。12月10日至翌年2月9日，组织有陈伯达、胡绳、邓力群、田家英参加的读书小组，先后在杭州、上海和广州，学习讨论苏联《政治经济学（教科书）》，并发表了许多谈话。
1960年3月，毛泽东在广州审定《毛泽东选集》第四卷。九月出版发行。3月30日，为中共中央起草《关于反对官僚主义的指示》。6月14日至18日，在上海主持召开中共中央政治局扩大会议，写《十年总结》一文，重新强调实事求是原则，提出要认真研究社会主义革命和建设的规律。7月5日至8月10日，主持在北戴河召开的中共中央工作会议，研究国际问题和国内经济调整问题。11月15日，为中共中央起草《关于彻底纠正“五风”问题的指示》。（“五风”，即共产风、浮夸风、命令风、干部特殊风和瞎指挥风。）
1961年1月14日至18日，毛泽东主持召开中共八届九中全会，号召大兴调查研究之风。这次会议正式批准了调整国民经济的八字方针。会后组织和领导三个调查组，深入浙江、湖南、广东农村调查研究。5月21日至6月12日，主持召开中共中央工作会议，讨论修改《农村人民公社工作条例（草案）》（即农业六十条）。其中规定，取消供给制；办不办食堂，完全由社员讨论决定。8月23日至9月16日，在庐山主持召开中共中央工作会议，讨论工业、粮食、财贸、教育等问题。会议强调切实地执行调整经济的八字方针。9月29日，提出“三级所有，队为基础”，将农村人民公社的基本核算单位下放到生产队。
1961年，毛泽东在庐山阅览图书
1962年1月11日至2月7日，毛泽东主持召开中共扩大的中央工作会议（又称“七千人大会”），作关于民主集中制问题的重要讲话。7月至9月，在北戴河、北京先后召开中共中央工作会议和八届十中全会，批判所谓“黑暗风”、“单干风”、“翻案风”，作关于阶级、形势、矛盾和党内团结问题的讲话，进一步发展了关于阶级斗争是社会主义社会的主要矛盾的错误论点。
1963年2月11日至28日，毛泽东召开中共中央工作会议，会议确定在农村普遍进行“四清”运动和城市开展“五反”运动。3月5日，在《人民日报》发表题词“向雷锋同志学习”。5月，在杭州主持制定《中共中央关于目前农村工作若干问题的决定（草案）》（简称“前十条”），作为指导农村“四清”的纲领性文件。12月16日，听取聂荣臻关于科学技术十年规划的汇报，指出：不搞科学技术，生产力无法提高。12月，作出关于文艺工作的第一个批示。
1964年2月13日，毛泽东召集教育工作座谈会，提出改革教育体制的设想。5月，在听取关于第三个五年计划的汇报时，提出两个拳头（农业、国防）一个屁股（基础工业）的思想；还提出把全国划分为一、二、三线的战略布局。6月15日和16日，观看北京、济南部队军事训练汇报表演。6月16日，在北京十三陵召开的小型会议上，作关于培养无产阶级革命事业接班人的讲话。6月，再次对文艺工作作批示，文艺界进而扩大到意识形态其他领域，错误地开展了过火的政治批判。10月16日，中国第一颗原子弹爆炸成功。12月15日至28日，主持召开中央工作会议，讨论制定《农村社会主义教育运动中目前提出的一些问题》（简称“二十三条”），部分地纠正“四清”运动中“左”的做法，但错误地提出“运动的重点是整党内那些走资本主义道路的当权派”。
1964年，毛泽东在北京、济南部队军事训练汇报表演现场
1965年5月22日至29日，毛泽东重上井冈山。7月27日，会见从海外归来的原国民党政府代总统李宗仁和夫人。11月初，批准发表《评新编历史剧〈海瑞罢官〉》一文，揭开“文化大革命”的序幕。
1965年，毛泽东重上井冈山
文化大革命时期
1966年3月12日，毛泽东致信刘少奇，提出“备战备荒为人民”。3月底，错误地指责由彭真主持制定的文化革命五人小组《关于当前学术讨论的汇报提纲》。11
5月7日，作出“五·七指示”，提出人民解放军“应该是一个大学校”，各行各业要以本业为主，“兼学别样”，“教育要革命”等。5月16日，中共中央政治局扩大会议通过毛泽东主持制定的《中国共产党中央委员会通知》，对当时党和国家政治形势作了严重错误的估计。8月1日至12日，主持召开中共八届十一中全会，通过《关于无产阶级文化大革命的决定》。会议期间，印发了毛泽东5日写的《炮打司令部——我的一张大字报》，不点名地批评了刘少奇、邓小平。5月的中央政治局扩大会议和这次会议的召开，是“文化大革命”全面发动的标志。8月18日至11月26日，在北京先后八次接见来自全国各地的院校师生和红卫兵。
1967年1月，对上海“一月革命”表示支持。此后夺权之风遍及全国。1月23日，批示发出《中国人民解放军坚决支持革命左派群众的决定》。2月11日和16日，谭震林、陈毅、叶剑英、李富春、李先念、徐向前、聂荣臻等不满林彪、江青一伙的倒行逆施，对“文化大革命”的错误做法提出了强烈的批评，是为“大闹怀仁堂”。毛泽东在听取了中央文革小组的汇报后，表示很不满意。6月17日，中国第一颗氢弹爆炸成功。7月至9月，视察华北、中南和华东地区，号召“实现革命的大联合”，指出“正确地对待干部”。8月底，批准对中央文革小组成员王力、关锋实行隔离审查。1968年1月，又对戚本禹实行隔离审查。
1968年1月16日，对江青等人送来的所谓“伍豪等脱离共产党启事”等材料作出重要批示：“此事早已弄清，是国民党造谣污蔑”，使他们诬陷周恩来的图谋未能得逞。10月13日至31日，主持召开中共八届十二中全会，在极不正常的情况下，通过诬陷刘少奇并开除他的党籍的错误决定。12月22日，“知识青年到农村去，接受贫下中农的再教育，很有必要”的指示，在《人民日报》发表，知识青年上山下乡的热潮由此开始。
1969年4月1日至24日，主持召开中国共产党第九次全国代表大会，批准“文化大革命”的错误理论和实践，并把林彪定为接班人写入党章。4月28日，在中共九届一中全会上再次当选为中央委员会主席。